研究結果及び業績一覧
研究紹介
腎癌グループ
横浜市立大学泌尿器科学における腎癌研究の歴史は、1973年に当時の横須賀共済病院部長であった里見佳昭が、腎癌の予後因子としてCRPを含めた炎症反応が重要であることを世界に先駆けて報告したことに遡ります。
その後、教室全体で遺伝性の腎癌であるフォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）病の研究に取り組み、1993年に矢尾正祐（本学名誉教授）が世界初の腎癌抑制遺伝子VHLの単離に成功しました[1]。この発見はVHL-HIF経路の解明へと繋がり、腎癌へ血管新生阻害剤を標準的に用いることへの理論的根拠を提供しました[2]。VHL-HIF経路の解明は2019年のノーベル生理学・医学賞の受賞対象となりましたが、ここでも岸田健（神奈川県立がんセンター副院長）によるVHL複合体の機能解明や、近藤慶一（金沢八景近藤泌尿器科）による動物実験の成果が活きました。
その他、中井川昇（神奈川県立がんセンター医長）によるMET遺伝子の機能解析など、当教室から産出された腎癌研究における歴史的成果は枚挙にいとまがありません。
2002年に同じく頻度の高い遺伝性腎癌であるバート・ホッグ・デュベ（BHD）症候群の家系解析から、腎癌抑制遺伝子FLCNが発見され、多くのVHL研究者が次世代の腎癌創薬を見据えてFLCN研究へとシフトしました。馬場理也（本教室出身・熊本大学准教授）と蓮見壽史（本教室准教授）がそれぞれ2006年と2008年にFLCN結合蛋白質であるFNIP1とFNIP2を相次いで発見し、その後の蓮見壽史の継続的な研究から2015年に、FLCN/FNIP1/FNIP2複合体がミトコンドリア代謝やmTOR経路を制御し、この制御の破綻が腎の腫瘍化を引き起こしていることが明らかとなり、このことは腎癌へmTOR阻害剤を標準的に用いることへの理論的根拠となっています[3-6] （横浜市立大学プレスリリース：①腎臓がんの発生や増殖のメカニズムを解明! https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/ng5j700000000gja-att/hasumi1503.pdf）。
臨床面においては、1990年頃から矢尾正祐、執印太郎（本教室出身・元高知大学附属病院病院長）、蓮見壽史らが中心となって、本邦におけるVHL病の全体像解明が進められ、2007年頃からは全国からいらっしゃるBHD腎癌の外科治療なども引き受けるようになりました。遺伝性平滑筋腫症腎細胞癌症候群（HLRCC）、遺伝性乳頭状腎細胞癌（HPRC）、遺伝性褐色細胞腫・パラガングリオーマ症候群（PPGL）、BAP1関連腎癌、PRDM10関連腎癌などの希少な遺伝性腎癌についても家系の同定に尽力しながら、疾患管理における全国の泌尿器科医の相談窓口となってきました。
このように横浜市立大学附属病院は30年余に渡って本邦における遺伝性腎癌の診療拠点として機能し、全国からいらっしゃる400家系以上の遺伝性腎癌の診療を行いながら定期的な患者会を通じた健康管理法の啓蒙および学会活動を通じた疾患管理法の普及を継続しております（横浜市立大学附属病院 遺伝性腎腫瘍外来https://www.yokohama-cu.ac.jp/fukuhp/section/depts/01urinary.html）。
歴史的に、腎癌研究では腎癌全体の5-8%を占める遺伝性腎癌の研究が突破口となってきましたが、近年の次世代シーケンサーの登場によりその研究範囲は遺伝素因のない腎癌にまで拡げられました。遺伝素因のない腎癌ではとても多くの遺伝子が傷ついているため次世代シーケンサーを用いた網羅的な解析が必要になりますが、網羅的解析からは膨大な情報が得られ、この情報処理には高性能コンピューターを用いた情報科学が重要になります。当教室はいち早く情報科学を取り入れ、2018年、2022年、2023年に矢尾正祐、蓮見壽史、軸屋良介（本教室助教）らが、全エクソーム解析、全ゲノム解析、シングルセル遺伝子発現解析などの最新の手法を用いた腎癌解析結果を次々に報告し、得られた知見を日々の腎癌診療に還元してきました[7-9]（横浜市立大学プレスリリース： ②腎臓がんの起源細胞とその微小環境や腫瘍内不均一性を解明 https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2022/202205hasumi_u.html、③腎臓がんの自然史を国際共同研究により解明～それぞれの腎がんの生い立ちを知り、最適なアプローチを行う～ https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/202305hasumi.html）。これらの網羅的解析からは、腎癌診療において一つの細胞から癌が生まれてからある程度の大きさの癌として私達の目の前に現れるまでの過程（がんの自然史）が重要であることが見えてきました。そこで問題となってきたことは、これまでの腎癌研究にはがんの発生から成長するまでの過程を再現する方法が存在しないということでした。
最近、野口剛（本教室大学院生）はヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）から腎癌の組織を人工的に作成する方法を世界で初めて開発しました。
この画期的な手法からは、これまでの腎癌研究からは難しかったがんの自然史を標的とする全く新しいタイプの創薬や、実験動物を用いずに短期間で有効な治療薬を見つけ出すアッセイ系の開発などが期待されます。
がんの診療では2015年にオバマ大統領が提唱した、同じとされる病気でも患者さん毎に疾患特性が異なり患者さん毎の治療法を開発する必要があるという精密医療（プレシジョンメディシン）の考え方が特に重要になってきます。がんにおける精密医療では、どの遺伝子が傷つき、その遺伝子が傷ついた時に細胞がどのような悲鳴を上げるかを理解することが求められます。横浜市立大学泌尿器科学は50年以上前から腎癌患者さんに画一的な治療を行うのではなく、目の前の患者さんの中で何が起こっているかを理解しようと努め、1990年代に入ってからは何故それが起こっているかについて遺伝子レベルで理解しようとしてきました。
私達の弛まぬ努力から生まれた成果は目の前の患者さんに還元され、その中から生まれたVHL-HIF経路の解明はこれまで多くの腎癌患者さんの命を救い、最新のBHD研究によってさらに多くの腎癌患者さんの命が救われようとしています。横浜市立大学泌尿器科学 腎癌研究グループはこれからも目の前の患者さんと発展途上国も含めた世界中の患者さんを助けることを目指し、それぞれの患者さんの中で何が起こっているかという私達の50年来の根源的な問いに向き合っていきます。
参考文献
1. Yao, M., et al., von Hippel-Lindau disease: identification of deletion mutations by pulsed-field gel electrophoresis. Hum Genet, 1993. 92(6): p. 605-14.
2. Yao, M., et al., VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(20): p. 1569-75.
3. Baba, M., et al., Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(42): p. 15552-7.
4. Hasumi, H., et al., Regulation of mitochondrial oxidative metabolism by tumor suppressor FLCN. J Natl Cancer Inst, 2012. 104(22): p. 1750-64.
5. Hasumi, H., et al., Folliculin-interacting proteins Fnip1 and Fnip2 play critical roles in kidney tumor suppression in cooperation with Flcn. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(13): p. E1624-31.
6. Hasumi, H., et al., Identification and characterization of a novel folliculin-interacting protein FNIP2. Gene, 2008. 415(1-2): p. 60-7.
7. Hasumi, H., et al., BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes. Hum Mol Genet, 2018.
8. Jikuya, R., et al., Single-cell transcriptomes underscore genetically distinct tumor characteristics and microenvironment for hereditary kidney cancers. iScience, 2022. 25(6): p. 104463.
9. Jikuya, R., et al., Comparative analyses define differences between BHD-associated renal tumour and sporadic chromophobe renal cell carcinoma. EBioMedicine, 2023. 92: p. 104596.
排尿機能グループ
蓄尿および排尿といった下部尿路機能は、自律神経と体性神経が巧みにコントロールしていると考えられています。すなわち不随意な自律神経系による膀胱および内尿道括約筋支配と、随意な体制神経系による外尿道括約筋支配、この両者の絶妙なバランスが下部尿路神経支配に必要不可欠です。
我々は、下部尿路機能支配の神経回路の中でも，特に未解明部分が多い、脊髄およびさらに上位の中枢神経に注目して、臨床および基礎研究の両輪で駆動しております。
臨床研究では神奈川リハビリテーション病院泌尿器科部長鈴木孝尚医師(1, 2)を中心に、基礎研究では横浜市立大学附属病院泌尿器科伊藤悠城医師(3, 4)を中心に、下部尿路機能の生理および病態解明に向けて取り組んでおります。
1. Suzuki T, Shimizu T, Karnup S, Shimizu N, Ni J, de Groat WC, et al. Therapeutic effects of p38 mitogen-activated protein kinase inhibition on hyperexcitability of
capsaicin sensitive bladder afferent neurons in mice with spinal cord injury. Life Sci. 2023;325:121738.
2. Suzuki T, Otsuka A, Ozono S. Combination of intravesical prostatic protrusion and resistive index is useful to predict bladder outlet obstruction in patients
with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. International journal of urology : official journal of the Japanese
Urological Association. 2016;23(11):929-33.
3. Ito H, Sales AC, Fry CH, Kanai AJ, Drake MJ, Pickering AE. Probabilistic, spinally-gated control of bladder pressure
and autonomous micturition by Barrington’s nucleus CRH neurons. Elife. 2020;9.
4. Ito H, Young GJ, Lewis AL, Blair PS, Cotterill N, Lane JA, et al. Grading Severity and Bother Using the International Prostate Symptom Score
and International Consultation on Incontinence Questionnaire Male Lower Urinary Tract Symptoms Score in Men Seeking Lower Urinary Tract Symptoms Therapy.
The Journal of urology. 2020;204(5):1003-11.
前立腺癌、尿路上皮癌グループ
当研究グループは、前立腺癌と尿路上皮癌の治療法改善を目指し、これらの悪性腫瘍に関する基礎研究及び臨床研究を行っております。
一方で、泌尿器科領域全方位にわたっても研究のアンテナを持ち、発信し続けております。 この目的の一環として、大学や企業と手を組み、ウェブ調査や診療情報提供制度（DPC）を含むビッグデータを駆使した研究なども展開。これにより、大量のデータから得られる知見を、病気の早期発見や予後予測に役立てています。
また、関連病院の医師と協力し、臨床論文やケースレポートの執筆にも励んでおり、実際の医療現場から得られる生のデータを基に、研究の質と範囲を広げています。毎年10本以上の英語論文として国際的に発信し、泌尿器科領域における知識の蓄積に寄与しております。
生殖グループ
男性不妊症の病態解明、診断・治療法の実現を目指して、精子形成メカニズムを解明する研究に取り組んでいます。
特に体外で精子形成を完遂させる培養法の開発に注力しており、精巣組織器官培養下でマウス、ラットでの精子形成を実現しました。
精巣再構成システムにより精巣構成細胞から半数体細胞を誘導しました。ヒトへの応用に向けて、成獣由来精巣での精子形成、凍結保存後の精巣からの精子形成、マイクロ流体デバイスによる精子形成の6ヶ月間にわたる維持、精子形成不全マウス精巣への欠損因子添加治療による精子誘導なども実現しました。これらの成果を踏まえて、ヒト精子形成を実現する培養法の開発に取り組んでいます。また、ヒト検体を含む次世代シーケンスにより、遺伝子発現プロファイルに基づく生殖細胞の分化成熟メカニズムの解明にも取り組んでいます。
生殖臨床グループ(センター病院)では、ヒト精液を用いたプロテオミクスによる男性不妊の病態解明、精子ミトコンドリア活性や酸化ストレスなどの定量化などの基礎的研究から、人工知能技術による画像解析、機械学習による臨床データを用いた予測モデル研究、前向きおよび後ろ向き観察研究など多くの臨床研究を行い、国内外で多数の学会発表および論文にて発信を行っています。
